Agammaglobulinemia y el potencial inmunomodulador de las células madre mesenquimales derivadas del endometrio

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (X-linked Agammaglobulinemia, XLA) es una inmunodeficiencia primaria causada por mutaciones con pérdida de función en el gen Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK), localizado en el cromosoma X. La proteína BTK constituye un componente esencial de la vía de señalización del receptor de células B (B-cell receptor, BCR), indispensable para la supervivencia, proliferación y diferenciación de los precursores de linfocitos B durante su desarrollo en la médula ósea. La ausencia o disfunción de esta proteína provoca un bloqueo en la maduración de la línea B, específicamente durante la transición de células pro-B hacia pre-B, impidiendo la formación de linfocitos B maduros y, posteriormente, de células plasmáticas capaces de sintetizar inmunoglobulinas.

Como consecuencia de este defecto molecular, los pacientes presentan una disminución marcada o ausencia casi completa de linfocitos B circulantes (CD19⁺ y CD20⁺), así como concentraciones extremadamente bajas de inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM. Esta alteración compromete gravemente la inmunidad humoral, favoreciendo infecciones bacterianas recurrentes, principalmente de las vías respiratorias, oído medio, senos paranasales y tracto gastrointestinal. A diferencia de otras inmunodeficiencias combinadas, en la XLA las células madre hematopoyéticas, los progenitores linfoides, los linfocitos T, las células NK y la mayoría de las células mieloides permanecen estructural y funcionalmente conservados. Sin embargo, la ausencia de una respuesta humoral eficaz altera el equilibrio inmunológico y favorece procesos inflamatorios persistentes asociados con infecciones repetidas y daño tisular progresivo.

Actualmente, el tratamiento estándar consiste en la administración periódica de inmunoglobulina humana por vía intravenosa o subcutánea, complementada con terapia antimicrobiana cuando es necesario. Aunque esta estrategia ha mejorado significativamente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes, no corrige el defecto genético subyacente ni restablece la producción fisiológica de linfocitos B maduros, por lo que continúa existiendo interés en desarrollar terapias complementarias que favorezcan una mejor regulación del sistema inmunitario y disminuye las complicaciones inflamatorias derivadas de la enfermedad.

En este contexto, las células madre mesenquimales derivadas del endometrio (eMSC) han surgido como una fuente prometedora de células con propiedades inmunomoduladoras y regenerativas. Estas células poseen una elevada capacidad proliferativa, baja inmunogenicidad y una importante actividad paracrina mediada por la secreción de un amplio repertorio de moléculas bioactivas conocido como secretoma, integrado por citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, proteínas inmunomoduladoras y vesículas extracelulares, incluyendo exosomas. Diversos estudios han demostrado que estos factores permiten modificar el microambiente inmunológico, favoreciendo la resolución de procesos inflamatorios y promoviendo mecanismos de reparación tisular.

El microambiente inmunológico representa el conjunto de células inmunes, células estromales, mediadores solubles y componentes de la matriz extracelular que regulan la comunicación entre los diferentes elementos del sistema inmunitario. Cuando este entorno permanece sometido a una estimulación inflamatoria continua, como ocurre en pacientes con infecciones recurrentes, se produce un incremento sostenido de citocinas proinflamatorias, activación de macrófagos, daño tisular y alteraciones en los mecanismos fisiológicos de reparación. En este escenario, las eMSC pueden actuar modulando dicho microambiente mediante la liberación de moléculas como interleucina-10 (IL-10), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), prostaglandina E₂ (PGE₂), indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), HLA-G5 y óxido nítrico (NO), las cuales disminuyen la producción de citocinas proinflamatorias, reducen la activación inmunitaria excesiva y favorecen el establecimiento de un entorno con predominio de señales antiinflamatorias.

Uno de los mecanismos inmunológicos mejor caracterizados consiste en la capacidad de las eMSC para inducir la polarización de macrófagos desde un fenotipo M1, caracterizado por una intensa actividad proinflamatoria y producción de TNF-α, IL-1β e IL-6, hacia un fenotipo M2 asociado con funciones reparadoras y antiinflamatorias. Los macrófagos M2 secretan IL-10, TGF-β y factores angiogénicos como VEGF, promoviendo la resolución de la inflamación, la reparación del tejido lesionado y el restablecimiento de la homeostasis inmunológica.

Asimismo, las eMSC ejercen un efecto regulador sobre la inmunidad adaptativa al inhibir la proliferación de linfocitos T efectores, disminuir las respuestas inflamatorias mediadas por células Th1 y Th17 e inducir la expansión de linfocitos T reguladores (Treg), contribuyendo a mantener la tolerancia inmunológica y a limitar el daño producido por una respuesta inflamatoria prolongada. Adicionalmente, diversos estudios han demostrado que las células mesenquimales pueden modular la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B, además de favorecer la generación de células B reguladoras (Bregs) productoras de IL-10. No obstante, estos efectos requieren la presencia de linfocitos B funcionales y, por tanto, no son suficientes para revertir el bloqueo en la maduración de la línea B ocasionado por las mutaciones en BTK.

Por esta razón, es importante señalar que las eMSC no corrigen el defecto genético responsable de la XLA ni restablecen la producción de linfocitos B maduros o inmunoglobulinas. Su posible utilidad clínica radica en su capacidad para modificar el microambiente inmunológico, reducir el estado inflamatorio crónico secundario a infecciones recurrentes, favorecer mecanismos de inmunorregulación y estimular procesos de reparación tisular mediante la acción de su secretoma y de las vesículas extracelulares que liberan. Estas propiedades podrían contribuir a disminuir el daño inflamatorio acumulado y mejorar las condiciones inmunológicas generales del paciente, actuando como una estrategia terapéutica adyuvante junto con la terapia convencional de reemplazo con inmunoglobulinas.

Además de su acción paracrina, las eMSC representan una fuente celular particularmente atractiva debido a su elevada capacidad proliferativa, estabilidad genética, facilidad de obtención mediante procedimientos mínimamente invasivos y menor riesgo de diferenciación no deseada en comparación con otras fuentes de células madre mesenquimales. Estas características han impulsado su investigación en diversas enfermedades autoinmunes, inflamatorias y degenerativas, donde han demostrado un perfil de seguridad favorable y una notable capacidad para modular respuestas inmunitarias desreguladas.

De la misma manera se ha detectado un papel del secretoma y los exosomas derivados de células madre mesenquimales del endometrio en la inmunomodulación los cuales Diversos estudios han demostrado que estas vesículas pueden ejercer efectos biológicos similares a los de las células de origen, promoviendo la regulación de la respuesta inmune sin necesidad de que las células trasplantadas permanezcan de forma prolongada en el tejido receptor. Esta característica ha despertado un creciente interés en el desarrollo de terapias libres de células (cell-free therapies), basadas exclusivamente en la administración de exosomas derivados de MSC.

Desde el punto de vista inmunológico, los exosomas derivados de eMSC contienen múltiples moléculas con capacidad reguladora, entre ellas microARN, TGF-β, IL-10, prostaglandina E₂ (PGE₂), indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO), HLA-G y diversas proteínas implicadas en la resolución de la inflamación. Estos componentes contribuyen a disminuir la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-γ, al tiempo que favorecen un ambiente caracterizado por señales antiinflamatorias y regenerativas.

Los exosomas también participan en la modulación de diferentes poblaciones celulares del sistema inmunitario. En los macrófagos, inducen la transición del fenotipo M1 proinflamatorio hacia el fenotipo M2 reparador, favoreciendo la producción de IL-10, TGF-β y VEGF, moléculas que promueven la resolución de la inflamación, la angiogénesis y la reparación de tejidos lesionados. Asimismo, reducen la maduración y activación de las células dendríticas, limitando la presentación antigénica y la activación excesiva de linfocitos T.

Respecto a la inmunidad adaptativa, los exosomas derivados de eMSC inhiben la proliferación de linfocitos T efectores, disminuyen las respuestas inflamatorias mediadas por células Th1 y Th17 e inducen la expansión de linfocitos T reguladores (Treg), contribuyendo al mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Diversas investigaciones también han demostrado que estos exosomas pueden modular la función de los linfocitos B presentes, regulando su activación, diferenciación y producción de citocinas. Sin embargo, debido a que en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X existe un bloqueo intrínseco del desarrollo de la línea B ocasionado por mutaciones en el gen BTK, los exosomas no restauran la maduración de estas células ni corrigen el defecto genético responsable de la enfermedad.

No obstante, su capacidad para modificar el microambiente inmunológico representa una estrategia de gran interés terapéutico. En pacientes con XLA, las infecciones recurrentes generan un estado persistente de inflamación que favorece el daño progresivo de diversos órganos y tejidos. Mediante la regulación de la respuesta inflamatoria, la disminución del estrés oxidativo, la promoción de mecanismos de reparación y la restauración parcial de la homeostasis inmunológica, los exosomas derivados de eMSC podrían contribuir a reducir las complicaciones asociadas a la enfermedad y potenciar los beneficios del tratamiento convencional basado en inmunoglobulinas.

Adicionalmente, los exosomas ofrecen diversas ventajas frente a la terapia celular convencional. Al carecer de capacidad replicativa, presentan un riesgo significativamente menor de formación ectópica de tejidos o transformación celular, poseen baja inmunogenicidad, pueden almacenarse por periodos prolongados y muestran una mayor estabilidad durante su administración. Estas características los convierten en una alternativa prometedora para el desarrollo de terapias biológicas de nueva generación dirigidas al tratamiento de enfermedades inmunológicas, inflamatorias y degenerativas.

1. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA)

Concepción general de la enfermedad, mutación BTK y desarrollo de la línea B

Conley, M. E., Dobbs, A. K., Farmer, D. M., Kilic, S., Paris, K., Grigoriadou, S., Coustan-Smith, E., Howard, V., & Campana, D. (2009). Primary B cell immunodeficiencies: Comparisons and contrasts. Annual Review of Immunology, 27, 199–227. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.021908.132649

Plebani, A., Soresina, A., Rondelli, R., Amato, G. M., Azzari, C., Cardinale, F., Cossu, F., Martino, S., Moschese, V., & Pignata, C. (2002). Clinical, immunological, and molecular analysis in a large cohort of patients with X-linked agammaglobulinemia. Clinical Immunology, 104(3), 221–230. https://doi.org/10.1006/clim.2002.5251

Kanter, J., et al. (2024). Hematopoietic stem cell gene editing rescues B-cell development in X-linked agammaglobulinemia. Molecular Therapy. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.03.028

2. MSC y regulación del sistema inmune

Di Nicola, M., Carlo-Stella, C., Magni, M., Milanesi, M., Longoni, P. D., Matteucci, P., Grisanti, S., & Gianni, A. M. (2002). Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood, 99(10), 3838–3843.

(Este es el artículo clásico que inició prácticamente toda la inmunomodulación por MSC.)

Uccelli, A., Moretta, L., & Pistoia, V. (2008). Mesenchymal stem cells in health and disease. Nature Reviews Immunology, 8, 726–736. https://doi.org/10.1038/nri2395

Shi, Y., Wang, Y., Li, Q., Liu, K., Hou, J., Shao, C., & Wang, Y. (2018). Immunoregulatory mechanisms of mesenchymal stem and stromal cells in inflammatory diseases. Nature Reviews Nephrology, 14, 493–507. https://doi.org/10.1038/s41581-018-0023-5

3. MSC y linfocitos B

Rosado, M. M., Bernardo, M. E., Scarsella, M., Conforti, A., Giorda, E., Biagini, S., Cascioli, S., Rossi, F., Guzzo, I., Vivarelli, M., Locatelli, F., & Carsetti, R. (2015). Inhibition of B-cell proliferation and antibody production by mesenchymal stromal cells is mediated by T cells. Stem Cells and Development, 24, 93–103. https://doi.org/10.1089/scd.2014.0155

Franquesa, M., Hoogduijn, M. J., Bestard, O., & Grinyó, J. M. (2012). Immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells on B cells. Frontiers in Immunology, 3, 212. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00212

Fan, L., Hu, C., Chen, J., Cen, P., Wang, J., Li, L., & Yu, C. (2020). The immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells on regulatory B cells. Frontiers in Immunology, 11, 1843. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01843

4. Células madre derivadas del endometrio

Bozorgmehr, M., Gurung, S., Darzi, S., Nikoo, S., Kazemnejad, S., Zarnani, A. H., & Gargett, C. E. (2020). Endometrial and menstrual blood mesenchymal stem/stromal cells: Biological properties and clinical application. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8, 497. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00497

Gargett, C. E., Schwab, K. E., & Deane, J. A. (2016). Endometrial stem/progenitor cells: The first 10 years. Human Reproduction Update, 22, 137–163. https://doi.org/10.1093/humupd/dmv051

5. Exosomas derivados de MSC

Kalluri, R., & LeBleu, V. S. (2020). The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science, 367(6478), eaau6977. https://doi.org/10.1126/science.aau6977

Pegtel, D. M., & Gould, S. J. (2019). Exosomes. Annual Review of Biochemistry, 88, 487–514. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-013118-111902

Phinney, D. G., & Pittenger, M. F. (2017). Concise review: MSC-derived exosomes for cell-free therapy. Stem Cells, 35, 851–858. https://doi.org/10.1002/stem.2575

(Este artículo explica por qué actualmente se piensa que los exosomas producen gran parte del efecto terapéutico de las MSC.)

6. Secretoma de MSC

Vizoso, F. J., Eiro, N., Cid, S., Schneider, J., & Perez-Fernandez, R. (2017). Mesenchymal stem cell secretome: Toward cell-free therapeutic strategies in regenerative medicine. International Journal of Molecular Sciences, 18, 1852. https://doi.org/10.3390/ijms18091852

7. Terapia celular en inmunodeficiencias

Fischer, A., Cavazzana, M., & Hacein-Bey-Abina, S. (2019). Twenty-five years of gene therapy for immunodeficiencies. Nature Reviews Immunology, 19, 647–660.